По его словам, после выхода комедии «Богатенький Ричи» он захотел пожить жизнью обычного подростка: «Мне ужасно не хватало общения с людьми моего возраста. В большинстве фильмов я снимался один, без актерского ансамбля. У Тома Хэнкса хотя бы был волейбольный мяч, у меня не было и этого. Я был буквально один дома. Я хотел общаться со сверстниками, ходить на свидания или вечеринки. Я пропустил множество бар-мицв!» Калкин добавил, что не стремился к актерской славе. Его путь начался спонтанно: отец привез Маколея на пробы вместе со старшими братьями, а прослушивание он прошел с первого раза. Фактически работа нашла его, а не он ее.

Карьера Маколея Калкина началась задолго до всемирной славы картины «Один дома». Его путь в индустрии можно разделить на следующие этапы:

Театр (четыре года). Калкин начал выступать на сцене в возрасте четырех лет (около 1984 года). Его первыми работами были офф-бродвейские постановки, включая Bach Babies в Нью-Йоркской филармонии и балет «Щелкунчик».

ТВ-дебют (1985). В пять лет он появился в эпизодической роли в телефильме «В полночный час» (The Midnight Hour), однако его имя даже не указали в титрах.

Первой полноценной ролью в кино стал фильм «Ракета на Гибралтар» (Rocket Gibraltar), где он сыграл внука персонажа Берта Ланкастера.

Роль Майлза Расселла в комедии «Дядюшка Бак» (Uncle Buck) стала для Калкина прорывной. Именно там его заметил сценарист Джон Хьюз и позже рекомендовал на роль Кевина Маккаллистера.

В возрасте 10 лет (съемки проходили, когда ему было девять) Калкин снялся в «Один дома». Фильм превратил его в самого успешного ребенка-актера своего поколения и принес номинацию на «Золотой глобус».

В 2000-х и 2010-х годах он снимался в независимом кино («Клубная мания», «Спасенная»), занимался музыкой в группе The Pizza Underground и вел комедийный проект Bunny Ears.

Полноценное возвращение Калкина на экраны началось с заметной роли в 10-м сезоне «Американской истории ужасов» (2021). Также Калкин получил роль во втором сезоне сериала Fallout от Prime Video. Его персонаж описывается как эксцентричный и гениальный.

В конце 2025 года, как сообщал портал sfera.lv, актер заявил, что готов вернуться к роли Кевина Маккаллистера, если сценарий будет «правильным». Он даже предложил свою идею сюжета, где его взрослый герой случайно оказывается заперт снаружи собственного дома своим сыном.